يشكل السّبيل المعدي المعوي أيضاً جزءاً بارزاً في الجهاز المناعي[2]. وتعتبر قيمة درجة الحموضة pH الوسط المعدي المنخفضة (والتي تتراوح بين 1- 4) تعتبر قاتلة للعديد من المتعضّيات المجهريّة التي تدخل المعدة، يعمل المخاط على إبطال تأثير العديد من هذه المتعضّيات المجهريّة (باحتوائه على المضادات الحيويّة IgA). هناك أيضاً عوامل أخرى في السّبيل المعدي المعوي تلعب دوراً في الوظيفة المناعيّة، هي الأنزيمات الموجودة في اللعاب والصّفراء. في التّفاعلات التّبادليّة، تلعب بعض الأنزيمات، مثل Cyp 3A4، دوراً فعّالاً في وظيفة الأمعاء المتمثّلة بإزالة السّميّة النّاتجة عن المستضدّات والحيويّات الأجنبيّة، مثل بعض الأدوية التي يتطلّبها الأيض الأوّلي. الفلورا (الجراثيم المعويّة) المعزّزة للصحّة تساعد في منع تكاثر الجراثيم المؤذية التي قد تنمو في المِعَى. تُقاوم المتعضّيات المجهريّة أيضاً من قبل جهاز المناعة الشّامل الذي يشتمل على النّسيج اللمفاوي المرتبط بالمعي.